以反复泌尿道感染发病的 Bardet-Biedl 综合征一例报道及文献复习

Bardet-Biedl综合征（BBS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其遗传类型复杂，且存在严重的多器官损伤，临床特征主要为多指（趾）畸形、肥胖、进行性视网膜病变、智力发育迟缓、肾功能不全、性腺功能发育不全，具有较高的致残率，与近亲婚配有关。基因检测技术的不断发展与成熟使得该病越来越多地被发现，目前已发现分别位于不同染色体的21个BBS基因异常可以导致BBS表型^［1］。本文介绍了一例厦门市妇幼保健院儿科收治的因反复泌尿系感染多次入院的患儿，经多项联合诊断最终确诊为BBS，现报道如下。

1　病例简介

患儿，男，1岁3个月，14.7 kg，因“发热1 d”入院。患儿为第2胎，足月顺产，出生体质量3.9 kg，出生后3个月会抬头，4个月会翻身，7个月会坐，8个月会爬，独走2~3步，不会叫“爸爸、妈妈”，有一哥哥，现8岁，体健，父母体健，非近亲婚配，但祖辈三代均为同一地区，无BBS家族史。患儿出生后即发现多指（趾）畸形［双手、双足六指（趾）畸形］，生后即因“腹胀（先天性巨结肠？）”多次于厦门市医院及厦门市妇幼保健院小儿外科治疗，最终手术治疗。曾因发热多次就诊于厦门市妇幼保健院门急诊，其中5次诊断为“泌尿道感染”，3次因泌尿道感染住院治疗，最后一次住院（2016-07-21）发现“肾功能不全、膀胱憩室、多囊肾？”。入院查体，体温（T）：38 ℃，心率（P）：150次/min，呼吸频率（R）：34次/min，未吸氧情况下血氧饱和度（SpO₂）：97%，身高：84 cm，体质量：14.7 kg（BMI=20.8 kg/m²），血压（BP）：90/58 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意识清晰，反应好，营养良好，体型偏胖，咽无充血，双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心腹查体未见异常。肢端暖，毛细血管再充盈时间正常，双手、双足六指（趾）畸形。尿常规：白细胞4+，定量白细胞532/μL，尿培养：大肠埃希菌>10万CFU/mL。超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）阳性。肾功能：尿素氮3.8 mmol/L，肌酐61.2 μmol/L［内生肌酐清除率54 mL·min^-1·（1.73m²）^-1］。泌尿系彩超：双肾实质回声稍增强，双侧输尿管未见明显扩张，残余尿量约18 mL。腰部MRI：双肾边缘欠光整，呈多发分叶状，双肾上极体积较小。双肾可见多发囊样长T2信号影，长径1~4 mm。膀胱大小42 mm×53 mm×93 mm，上下径较大，膀胱壁尚光滑。泌尿系造影（静脉肾盂造影+逆行排泄性尿路造影）：膀胱边缘较毛糙，并多发小憩室样突起（考虑膀胱炎可能）；右肾下盏部分杯口稍变钝。尿流动力学检测：膀胱逼尿肌不反射（结合病史，考虑神经源性膀胱），眼底检查提示双眼屈光不正，视网膜平伏，视盘界清，中周部视网膜血管较细，色素分布较不均匀，周边局部（双眼上级颞侧）似有色素沉着。诊断：可疑视网膜色素变性。因患儿存在多指（趾）畸形，出生后反复泌尿道感染、慢性肾功能不全，可疑视网膜色素变性，临床高度怀疑BBS可能，建议完善基因检测以进一步明确诊断，故经患儿父母知情同意后抽取患儿及其父母的3份外周血，置于EDTA抗凝管中。按照TIAN amp Blood DNA Kit血液基因组DNA提取试剂盒操作说明，提取患儿及其父母的基因组DNA。由Primer3平台在线设计二代测序引物，覆盖人类全部约2万个基因的全部外显子区域及外显子-内含子比邻区域。文库构建采用了德易东方自有试剂盒，以400 ng DNA作为模板分别进行PCR，采用DYDF自有的分析流程注释了HGMD、Clinvar、OMIM等数据库，得到序列变异文件，筛选出致病的突变位点。通过Sanger法测序验证提示，患儿存在BBS10基因有一处插入移码问题，即在c.445（exon2）_c.446（exon2）中间插入了碱基C，导致氨基酸突变p.L149Pfs*3。该基因关联疾病表型为BBS10型，遗传方式为常染色体隐性遗传，患儿为纯合突变，其父母均为杂合携带者（见图1）。因患儿出生即发现多指（趾）畸形，出生后反复泌尿道感染（确诊5次，住院3次）、慢性肾功能不全，可疑视网膜色素变性，基因检测发现BBS10基因突变，其父母该位点均为杂合子，最终明确诊断为BBS。

2　讨论

BBS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，目前国内外共报道约500例，我国报道明确诊断仅80多例^［2］。国内外均无确切的BBS患病率报道，有文献显示其从1∶160 000到1∶18 000不等^［3-5］。甚至有报道显示，中东阿拉伯贝都因人中因近亲结婚率高，BBS患病率显著升高，高达1∶13 500^［6］。BBS具有高度基因异质性，至今已发现21个BBS基因异常导致BBS表型^［1］，不同BBS基因导致的疾病发病率不同，由BBS1基因突变相关的BBS发生率高达23%，BBS10基因突变相关的BBS占20%，而新近发现的与BBS17、BBS18、BBS19、BBS20、BBS21基因突变相关的BBS不足6%^［7］。BBS突变谱在种群之间不同。在欧洲和高加索地区，最常见的BBS基因是BBS1、BBS10，该型的BBS患者占21%~30%^［8-9］。在突尼斯，最常见的BBS基因型是BBS1、BBS2、BBS8^［10-11］。而BBS1、BBS3、BBS4在沙特阿拉伯人中经常发生突变^［12-13］。目前已有BBS的18个基因已鉴定并准确定位（见表1），这些基因占到了BBS患者的70%~80%^［14］。

Bardet和Biedl分别在1920年和1922年首次阐述了BBS的6个主要特征：视网膜病变、多指（趾）畸形、肥胖、不同程度智力低下、性腺发育不良和肾功能异常，具有6个主要特征中4个即可诊断为BBS^［15］。BBS的次要特征：白内障/散光、生长发育延迟、短指（趾）/并指（趾）畸形、多尿/多饮（肾性多尿多饮）、糖尿病、共济失调/缺乏协调、语言迟缓、牙齿畸形、听力下降及嗅觉异常、左心室增大/先天性心脏病及肝脏纤维化等，满足其中4个主要特征，或是满足3个主要特征+2个次要特征即可诊断为BBS^［16］。在6个主要特征中，视网膜变性最为常见，占90%~100%，早期可出现夜盲症、视力下降、视野缩小等主观症状，眼底检查可见视乳头萎缩/视网膜血管变细、变窄，视网膜色素上皮萎缩等^［16］。肥胖亦为最常见特点之一，占72%~92%，肥胖程度不等，通常出生体质量正常，多在儿童期开始随着年龄增长而逐渐加重，儿童期主要为均匀性肥胖，成年后呈向心性肥胖，脂肪主要分布在躯干及近端肢体^［17］。多指（趾）畸形发生率占63%~81%，出生时即可发现，可为单侧、双侧，对称或者不对称，是BBS有价值的诊断标志之一^［16］。生殖器异常发生率占59%~98%，生殖器发育不良，女性主要表现复杂的泌尿生殖系统畸形：如子宫、输卵管、卵巢等发育不良，子宫/阴道积液、泌尿生殖窦道等，男性患者主要表现为小阴茎、小睾丸或隐睾^［16］。智力低下发生率50%~61%，程度不一，从轻度学习障碍至严重的学习障碍及智力迟钝等，甚至出现其他行为问题等^［16］。既往研究认为肾功能异常发生率占20%~53%^［16］，但最近研究显示BBS患者肾功能异常发生率达90%以上^［7］。BBS临床表现中肾功能异常多为肾小管间质功能损伤、多饮多尿、尿比重下降、尿常规无异常或部分伴有氨基酸尿、糖尿、蛋白尿等；30%~50%的患者随着病情进展发展为终末期肾病，需要做血液透析或肾脏移植手术^［18］。本病患者肾功能异常表现较隐匿，部分患者没有肾炎常见的血尿、蛋白尿，查尿常规可能正常，少数患者即使已经发生肾功能损伤，临床仍有可能无水肿、少尿等临床表现，故可能被长期忽视、遗漏^［19］，因此，应常规检查泌尿系彩超、泌尿系造影（包括静脉肾盂造影或逆行排泄性尿路造影）或泌尿系CT等，以协助诊断。在次要特征中，言语迟缓发生率占54%~81%，发育迟缓发生率占50%~91%，糖尿病发生率占6%~48%，牙齿异常发生率占51%，先天性心脏病发生率占7%，指（趾）过短/并指（趾）畸形发生率占46%~100%，共济失调/缺乏协调发生率占40%~86%，心脏病发生率占10%，失聪发生率占11%~12%，嗅觉异常发生率占60%^［14］。并非所有的BBS是先天性的，婴幼儿期有一些特征出现延迟，故早期婴儿期的临床评估仍然很困难，临床诊断较为困难。本例患儿具备肾脏畸形（肾囊肿）和肾功能异常、视网膜病变、多指（趾）畸形3个主要特征，具备运动发育迟缓1个次要特征，临床诊断条件尚不充分，但加上基因检测结果可予明确诊断。本例患儿出现反复泌尿道感染，可能与患儿多囊肾、神经源性膀胱、残余尿量多相关。

BBS误诊率高，本例患儿也多次以泌尿系感染在本院及诸多医院诊治但未被最终确诊。尤其是肾脏结构或功能的异常未被重视将导致患儿发展至终末期肾脏病甚至危及生命，文献显示肾功能异常是BBS患者的主要死亡原因^{［3，7，19］}。另外各级医师对BBS仍缺乏认识也是引起误诊率高的重要原因。

BBS1~BBS16基因变异可导致BBS表型，但仅有70%~75%的患者与之有关，仍有20%~25%的患者与之无关，故BBS的基因诊断仍面临着挑战^［2］。分子遗传学研究结果表明，BBS的发生原因是某个基因的变异导致单一的蛋白质缺失或功能异常而引起的一系列多器官形态和/或功能的巨大缺陷^［20］。BBS患者中80%左右是由基因突变引起的，其中部分发病机制与纤毛缺陷有关^［21］；纤毛具有多种生物学功能，如细胞信号传导、机械传导、运动、感官知觉等，这些生物学功能对早期胚胎发育对称性、组织形态及器官发育及分化极为重要。当各种原因导致纤毛结构及功能异常时，可导致多种纤相关毛疾病的发生，包括多囊肾病、视网膜病变、肝纤维化、失嗅、心脏畸形和左右转位等^［22］。BBS基因编码位于原生纤毛的机体及轴丝，涉及器官分化、发育及代谢等多个重要环节，当BBS基因结构改变时，可能引起纤毛相关疾病的相关表型。

BBS需注意与以下疾病进行鉴别：（1）Prader-willi综合征（PWS）：由PRADER等于1956年首次报道，是最早被证实涉及基因组印记的遗传性疾病^［23］，主要遗传类型包括：①父源染色体15q11.2-q13片段缺失。②母源同源二倍体导致15q11.2-q13区域的父源等位基因缺失。③印记中心微缺失及突变，临床表现主要为：新生儿、婴儿期肌张力低下、吸吮力差，婴儿期嗜睡、少动、喂养、存活困难，常有特征性面容如头颅长、窄脸、杏仁眼、小嘴等，童年期体质量过快增长，常有外生殖器小，青春期青春发育延迟或发育不良、智力障碍等，成人期有身材矮小、轻度肌张力低下、性腺功能减退等，是一种常染色体显性遗传病，染色体检查有助于诊断；但BBS患者染色体检查为正常核型，临床有多指（趾）、视网膜色素变性及肾功能异常，故可鉴别。（2）Laurence-Moon综合征（LMS）：该病主要特点为智力低下、视网膜色素沉着、性腺发育不良和痉挛性截瘫，最先由LAURENCE、MOON于1866年提出，LMS和BBS的区别是LMS有痉挛性截瘫但没有多指（趾），且LMS具有逐渐加重的神经系统症状，而BBS则很少见^［24］。（3）Alstrom综合征（ALMS）：又称肥胖-视网膜变性-糖尿病综合征，为常染色体隐性遗传病，较罕见，其发病机制与染色体2p13位点的ALMSl基因突变有关。ALMS临床表现复杂，以儿童期出现的视网膜色素营养不良、感觉神经性耳聋、肥胖、胰岛素抵抗等为特征^［25］。ALMS主要通过临床表现进行诊断，主要依据有：视网膜色素变性、肾脏功能障碍、高促性腺激素、性功能低下、神经性耳聋、糖尿病、胰岛素抵抗、身材矮小、脊柱侧凸或弯曲等，辅助检查可见高尿酸血症、肝功能异常、高甘油三酯血症，心脏彩超可见心脏扩大、扩张性心肌病等。但该病无BBS所具有的智力障碍及多指（趾）畸形。（4）Cohen综合征：又称脑-肥胖-眼-骨骼综合征，为常染色体隐性遗传病，较为罕见，主要表现为肥胖、智能低下、视神经萎缩、脉络视网膜营养不良、细长指（趾）、肌张力低下、视力异常（近视、斜视等），有特殊面容如小下颌、喇叭样鼻、小头，可有胸前突、腰后侧突等，但该病无BBS所具有的性腺发育不良及肾功能异常。

目前，BBS无特殊治疗方法，临床主要针对不同的症状进行支持治疗，包括：（1）眼部治疗：进展性视力丧失无特殊的治疗方法，对于此类患者，可采取早诊断、早治疗，如对视力进行评估，并进行相关干预，屈光不正的可予屈光矫正；视网膜营养性萎缩可用烟草酸、妥拉苏林及硝酸士的宁球结膜下注射等治疗。（2）多指（趾）畸形治疗：可手术切除矫正。（3）肥胖治疗：调整饮食结构，适当控制饮食，加强运动，减轻体质量，有计划地控制肥胖。（4）性腺发育不良治疗：性腺发育低下者可使用性激素、人绒毛膜促性腺激素（HCG）等治疗，至患者外生殖器发育较成熟后予人绝经期促性腺激素（HMG）治疗，促进生殖功能的发育。（5）智力障碍治疗：应尽早干预，给予特殊教育。（6）肾功能不全治疗：肾衰竭者可行透析治疗，必要时行肾脏移植。

综上所述，BBS是一组累及多个脏器发育异常的综合征，有较高的致残率，30%~50%的患者随病情发展为终末期肾脏病，需要肾脏替代治疗以维持生命。提高各级医师对于本病的认识，尤其对于拟诊患儿及其家系成员应进行遗传咨询和基因筛查，有助于早期诊断、早期治疗，以延缓病情发展，改善预后。

本文价值：

本文采用临床少见病例及文献复习法对 Bardet-Biedl 综 合征（BBS）的临床特点、诊断、鉴别诊断、治疗及误诊原 因等进行系统分析，将患者的病例资料与国内外最新进展结 合起来进行阐述，有助于临床医生掌握 BBS 的诊断和鉴别诊 断。本文提示临床医生以后遇见以多指（趾）畸形、肥胖、进行性视网膜病变、智力发育迟缓、肾功能不全、性腺功能发育不全的患者，及时行基因检测以进一步确诊 BBS，避免误诊漏诊。

本文局限性：

本文虽复习了 BBS 相关文献，但由于相关病例较少，且对 BBS 认识不足，造成本例患儿早期未明确诊断。本文未 对治疗方案进行进一步阐述，有待进一步补充，以利于临床医生参考。

案例来源；林宝花，杨晓庆，沈彤.以反复泌尿道感染发病的 Bardet-Biedl 综合征一例报道及文献复习［J］.中国全科医学，2018，21（21）：2643-2646.