高血压合并低钾血症两例报道及诊断思路分析

　　高血压合并低钾血症在临床上很常见，可能是两种不同病理生理状态的重叠，也可以是一种疾病表现，病因常涉及肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统、肾上腺疾病或肾小管疾病等，因病因众多复杂，诊断较困难。而高血压合并低钾血症患者易出现早发性、难治性及单基因遗传性高血压，因此早期诊治对患者生存预后有重要意义。本文对广州中医药大学附属医院收治的2例高血压合并低钾血症患者的诊疗过程进行对比报道，并对近年的相关诊疗研究进行回顾性分析，以期进一步提高对高血压合并低钾血症的诊疗水平。

1　病例简介

　　患者1，男，35岁，因“反复头晕伴视物模糊9 d”于2014-06-22收入广州中医药大学附属医院。既往体健，父亲患有高血压合并主动脉夹层。入院9 d前出现头晕伴视物模糊，7d前视物模糊加重于当地就医，血压220/150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），眼底检查显示眼底出血。入院后生命体征：血压200/120 mmHg（双侧上肢对称），心率86次/min；心电图显示左心室肥大伴复极异常；心肌标志物：肌酸激酶同工酶（CK-MB）阴性、超敏肌钙蛋白0.131 μg/L（参考范围：0~0.016 μg/L），B型尿钠肽（BNP）209 ng/L（参考范围：0~100 ng/L）；生化检查：血钾2.63 mmol/L（参考范围：3.50~5.30 mmol/L），肌酐440 μmol/L（参考范围：41~81 μmol/L）；眼底检查：视乳头无明显水肿，后极部广泛渗出及放射状出血，黄斑部中心反射消失。初步考虑为高血压急症（眼底、心、肾损伤）、肾功能不全、低钾血症。予以静脉泵入酚妥拉明0.3 mg/min、口服硝苯地平控释片30 mg（1次/12 h）、比索洛尔5 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/d）降压；口服氯化钾缓释片1 g（3次/d）、枸橼酸钾2.92 g（3次/d）及橙汁（500 mL/d）补钾。治疗后，收缩压波动在182~210 mmHg，舒张压波动在96~125 mmHg；血钾水平波动在2.62~2.68 mmol/L，治疗效果不佳。完善继发性高血压相关检查，高血压五项（卧位）：皮质醇700 nmol/L（参考范围：171~536 nmol/L），肾素（活性）32.61 μg/L（参考范围：0.15~2.33 μg/L），醛固酮678 ng/L（参考范围：12~150 ng/L），醛固酮与肾素比值（ARR）21（pg/dL）/（μg·L-1·h-1）；17-酮皮质类固醇40.80 mg/24 h［参考范围：3.00~10.00 mg/24 h（男性）］，17-羟皮质类固醇阴性，尿香草扁桃酸阴性（参考范围：≤12 mg/24 h）；颅脑CT、磁共振成像（MRI）均未发现垂体占位病变；肾脏B超显示双肾实质回声增强，内血供减少，考虑弥漫性病变；肾、肾上腺MRI显示双侧肾上腺增生，左侧肾上腺内下方异常信号结节影，考虑肾上腺皮质腺瘤可能性大。诊断为原发性醛固酮增多症（PA），于2014-06-25调整降压方案，静脉泵入酚妥拉明0.3 mg/min，口服硝苯地平控释片60 mg（1次/12h）、螺内酯40 mg（3次/d）、比索洛尔10 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/晚）。2014-06-27，血压降至166/120 mmHg，血钾升至3.09 mmol/L，停用酚妥拉明，硝苯地平控释片及螺内酯逐步减量。2014-06-29，血压降至146/98 mmHg，血钾升至4.41 mmol/L。2014-07-05，血压降至124/92 mmHg，予口服硝苯地平控释片30 mg（1次/d）、螺内酯20 mg（2次/d）、比索洛尔10 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/晚）出院。

　　患者2，男，42岁，因“言语不利1个月，加重伴饮水呛咳5 d”于2017-07-23收入本院急诊科。既往体健，吸烟史，父母亲均患有高血压。患者于2017-06-24无诱因出现言语不利；于2017-07-19症状加重至言语不清，伴饮水呛咳，无肢体运动及感觉功能障碍。入院后查体：饮水呛咳，构音不清，无失语，双侧踝阵挛阳性，轮替试验欠稳准，指鼻试验、跟膝胫试验、脑膜刺激征均为阴性，余病理反射未引出；生命体征：血压180/120 mmHg（双侧上肢对称），心率95次/min；颅脑CT检查考虑双侧放射冠、基底核区多发腔隙性脑梗死；心电图显示左心室肥大伴复极异常，心肌标志物：CK-MB阴性、超敏肌钙蛋白0.113 μg/L，N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）1 135 ng/L（参考范围：0~300 ng/L），生化检查：血钾2.57 mmol/L，肌酐200 μmol/L；初步考虑为高血压急症（心、脑、肾损伤）、肾功能不全、低钾血症。予以静脉泵入硝酸甘油100 μg/min、乌拉地尔9 mg/h，口服硝苯地平控释片30 mg（1次/12 h）、替米沙坦80 mg（1次/d）、美托洛尔95 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/d）降压；口服氯化钾缓释片1 g（3次/d），枸橼酸钾2.92 g（3次/d）及橙汁（500 mL/d）补钾。治疗后，收缩压波动在168~182 mmHg，舒张压波动在98~130 mmHg，血钾水平波动在2.46~3.01 mmol/L，治疗效果欠佳。完善继发性高血压相关检查，高血压五项（卧位）：皮质醇、肾素及醛固酮均为阴性，ARR为13（pg/dL）/（μg·L-1·h-1）；17-羟皮质类固醇及17-酮皮质类固醇均为阴性，尿香草扁桃酸6.0 mg/24 h；颅脑CT、MRI显示为脑梗死，未发现垂体占位病变；肾脏B超未见异常；肾、肾上腺、肾动脉增强CT显示左肾下盏多发小结石，双侧肾上腺未见异常；肾动脉血管成像检查未见异常。根据检查结果，考虑为Liddle综合征（LS）可能性大，予行继发性高血压疾病基因检测，并于2017-08-09诊断性加用阿米洛利，调整降压方案为静脉泵入乌拉地尔9 mg/h、口服硝苯地平控释片60 mg（1次/d）、美托洛尔95 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/晚）、替米沙坦80 mg（1次/d）、阿米洛利2.5 mg（2次/d）降压。2017-08-12，血压降至149/90 mmHg，停用乌拉地尔；2017-08-14，血压降至133/85 mmHg，血钾升至4.10 mmol/L，阿米洛利调整为2.5 mg（1次/d），带药出院。6周后基因检测结果显示，该受检样本携带SCNN1B基因P6161杂合错义突变。

2　讨论

2.1　临床表现　2例患者均有高血压家族史，年轻起病，并发多种脏器损害。在静脉及降压药物联合使用的情况下，治疗效果不佳，均为顽固性高血压合并低钾血症。

2.2　诊断思路　顽固性高血压是指同时服用3种以上不同作用机制的降压药物，均为合适剂量，且其中一种为利尿剂，血压仍在目标水平之上［1］。2例患者均为顽固性高血压，因患者发病年龄早，需完善相关继发性高血压检查。入院检查未提示出现酸碱平衡紊乱或甲状腺功能异常等情况；反复补钾效果不佳，考虑合并顽固性低血钾，顽固性低血钾多由肾病因素及血钾分布异常引起［2］。高血压合并低钾血症应考虑PA、继发性醛固酮增多症、LS、肾上腺先天性17-α/11-β羟化酶缺乏、库欣综合征等。可以通过实验室及影像学、基因检查、诊断性治疗等方法来鉴别诊断其病因。

2.3　PA

2.3.1　诊断方法　PA属于盐皮质激素增多症，由于肾上腺皮质病变引起醛固酮分泌增多，导致肾小管泌钾增多、钠离子潴留，体液容量扩张而抑制了RAAS系统，临床表现以顽固性高血压和低血钾为主，对醛固酮敏感。患者1应对PA与继发性醛固酮增多症相鉴别。研究表明ARR可用于鉴别PA与原发性高血压病，但各研究获得的ARR最佳临界值不一［3-6］。ENG等［7］指出ARR>25（pg/dL）/（μg·L-1·h-1），高度提示PA；ARR≥50（pg/dL）/（μg·L-1·h-1），可确诊PA，诊断的灵敏度为92%，特异度高达100%。TIU等［3］指出，卧位ARR的灵敏度及特异度均高于立位，并对卧位及立位的ARR给出了不同最佳临界值。李川等［8］指出立位与卧位的最佳临界值分别为30.83、13.01（pg/dL）/（μg·L-1·h-1），且卧位的灵敏度高于立位。

　　大多数PA患者表现为醛固酮升高而肾素降低，患者1肾素水平较高，考虑与肾素水平受体位、血容量降低及低钠等因素影响，且螺内酯、钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）药物均会干扰肾素和醛固酮测定有关。因此，应在保证患者安全的前提下，检查前停用上述药物2~4周［9］。还需进一步进行试验以诊断PA：口服高钠负荷试验、静脉盐水负荷试验、氟氢可的松抑制试验和卡托普利试验中任何一项［10］，目前，静脉盐水负荷试验为比较常用的检查方法［11］。但患者1为顽固性高血压且出现并发症及低钾血症，不适合进行此项检查。患者1的肾素、醛固酮水平升高，卧位ARR为21（pg/dL）/（μg·L-1·h-1）；肾、肾上腺MRI显示双侧肾上腺增生，左侧肾上腺内下方异常信号结节影，考虑肾上腺皮质腺瘤可能性大。予以螺内酯靶向治疗后，血钾水平上升、血压降至正常水平，故诊断为PA。

2.3.2　PA、肾素水平与螺内酯的关系　螺内酯可与肾小管细胞质及细胞核内的受体结合，对醛固酮起竞争性抑制作用，致使潴钾排钠，降低血压，是PA的靶向治疗药物；同时，具有心血管靶器官保护作用，抑制左心室肥厚，在顽固性高血压的治疗中有重要意义。肾素水平是螺内酯降压效果的一个重要影响因素，肾素水平越低，螺内酯降压效果越明显。NI等［12］将螺内酯应用于合并顽固性高血压的血液透析患者中，与安慰剂组比较，血压下降16.7/7.6 mmHg。ABOLGHASMI等［13］将螺内酯应用于合并顽固性高血压的慢性肾脏病3期患者中，与安慰剂组比较，收缩压下降（36±10）mmHg，舒张压下降（12±2）mmHg。PATHWAY-2研究探讨经ACEI+CCB+利尿剂充分治疗后血压仍不能达标的难治性高血压患者，在基线血压治疗的基础上，患者随机顺序接受12周的螺内酯（25~50 mg）、比索洛尔（5~10 mg）、多沙唑嗪（4~8 mg）和安慰剂治疗，结果显示螺内酯组的血压控制率显著高于其他3组，并指出肾素水平与螺内酯降压效果呈负相关［14］。盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验-降压分支（ASCOT-BPLA）研究对难治性高血压进行亚组分析，在已使用3种降压药物的基础上加用螺内酯（平均剂量为25 mg），结果显示，治疗后患者血压降低21.9/9.5 mmHg，并显著提高达标率［15］。

2.4　LS

2.4.1　诊断方法　LS主要表现为高血压、低血钾、低肾素、低醛固酮血症，与PA较为相似，又称假性醛固酮增多症，是一种常染色体显性遗传性疾病。LS主要发病基础为编码钠上皮通道（ENaC）的PY基序的基因发生突变，导致ENaC泛素化受到抑制，不能正常降解，从而使ENaC数量和活性增加，重吸收钠和水增加，过度分泌钾离子，出现高血压、低血钾的典型临床表现［16］。LS患者一般在儿童期便可出现高血压，但多因无相关临床表现而拖延至成年期直至发现靶器官损害后才开始治疗［17］。初步估计在不明原因高血压年轻患者中，LS患病率为1.72%左右［18］。LS是导致儿童及青少年高血压的重要因素，早期诊断及治疗可避免心脑血管等器官损害［19］。LS对螺内酯治疗无效，对阿米洛利或氨苯蝶啶敏感。对于年轻起病、有高血压家族史且实验室检查提示低血钾、低肾素、低醛固酮血症者，要考虑LS的可能性，必要时行阿米洛利或氨苯蝶啶的治疗性试验协助诊断，高度怀疑时进行外周血白细胞DNA基因检测，以确定是否存在相关的基因突变。

　　患者2肾素、醛固酮及卧位ARR正常，考虑LS、肾上腺先天性17-α/11-β羟化酶缺乏、库欣综合征等疾病可能性大；皮质醇水平正常，查体未见相关库欣综合征表现，未见第二性征缺乏；颅脑CT、MRI显示脑梗死，未发现垂体占位病变；肾脏B超未见异常；肾、肾上腺、肾动脉增强CT结果显示左肾下盏多发小结石，双侧原发性及继发肾上腺未见异常；肾动脉血管成像检查未见异常征象。患者醛固酮水平不高且不支持影像学检查，排除原发性及继发性醛固酮增多症；无第二性征缺乏表现，补钾效果不明显，排除肾上腺先天性17-α/11-β羟化酶缺乏；无库欣综合征表现及皮质醇水平正常，排除库欣综合征［16］。予以阿米洛利诊断性治疗后，血钾、血压恢复正常，诊断为LS。

2.4.2　LS与阿米洛利或氨苯蝶啶的关系　阿米洛利、氨苯蝶啶用于治疗LS有明确的效果，国内外均有所报道［16，20-21］。PRATT［20］研究发现，LS患者服用阿米洛利5 mg/d，治疗1周可以通过抑制上皮细胞钠离子通道（ENaC）活性，使醛固酮释放增加。王林平［16］对经过限制盐摄入及服用阿米洛利或氨苯蝶啶治疗的14例LS患者进行随访，排除2例因个人因素无法服药后，发现服药的12例患者血压及血钾水平均恢复至参考范围。李岳华等［21］报道了1例经基因检测确诊的LS患者，给予限盐及口服阿米洛利5 mg（2次/d）治疗；2例疑似LS的先证者加用其他降压药物，随访结果显示，患者血压得以控制，血钾水平恢复正常。

3　总结

　　本文通过对2例高血压合并低钾血症患者的诊疗过程进行对比分析，发现肾素、醛固酮及ARR对肾脏疾病导致的顽固性高血压合并低钾血症的初步诊断有价值。螺内酯可与其他降压药物联合治疗顽固性高血压，低肾素水平时降压效果更明显，但对LS无效。对于顽固性高血压合并低钾血症，螺内酯与其他降压药物联合治疗无效时，应考虑LS可能，可予以阿米洛利或氨苯蝶啶诊断性治疗，高度怀疑时行基因检测，降低漏诊、误诊率，SCNN1B基因P6161杂合错义突变可导致钠离子通道活性显著增加，是LS的致病突变。基因检测对LS具有不可忽视的诊断价值。

案例来源：张梓洁，王创畅，李荣.高血压合并低钾血症两例报道及诊断思路分析［J］.中国全科医学，2019，22（2）：234-237.