骨饥饿综合征导致低钙抽搐一例报道并文献复习

骨饥饿综合征（hungry bone syndrome，HBS）是指严重 的原发性甲状旁腺功能亢进及术前高骨转换的患者在甲状旁 腺切除术后出现甲状旁腺激素被抑制，从而导致快速的、严 重的、持久的低钙血症，同时可合并低磷、低镁血症。HBS 可表现为骨脱钙、骨变形、高血钙、肾结石、病理性骨折等 一系列病理活动过程。临床少见，主要分为原发性、继发性、三发性三类。HBS 是甲状旁腺功能亢进患者行甲状旁腺部分 切除术后一种少见的并发症。当血钙 <2.0 mmol/L 时，可导致 低钙抽搐，当血钙 <0.88 mmol/L 时，患者可出现除骨骼肌抽 搐外的呼吸肌强直性痉挛，发生低钙危象，导致呼吸困难，严重可危及生命。本文将通过 1 例 HBS 导致低钙抽搐成功救 治的病例，结合系统文献复习，旨在提高 HBS 的诊疗水平。

1　病例简介

患者，男，28岁，因“全身骨、关节疼痛3年余，加重9个月”于2018-01-23收住四川省医学科学院·四川省人民医院。患者3年前无明显诱因出现右膝关节疼痛，2年前外院就诊，发现右膝关节囊肿，行手术治疗。9个月前患者开始出现双侧肋骨、腰骶部、足跟及腹股沟区疼痛，外院诊断考虑“类风湿关节炎”，外院查：骶髂关节CT示“（1）双侧骶髂关节骨质增生、退变；（2）双侧髂骨骨质缺损；（3）左侧股骨头、颈低密度影，考虑为囊性变”；骨ECT示“颅骨放射性分布增高，呈‘头盔征’，双侧肋骨及肋软骨交界处点状放射性浓聚影，呈‘串珠征’，部分骨代谢增高表现（见图1），考虑代谢性骨病”；血清电解质示“血清钙2.96 mmol/L（参考范围：2.11~2.52 mmol/L），血清磷0.56 mmol/L（参考范围：0.85~1.51 mmol/L）”。2018-01-22于本院风湿免疫科门诊查血清钙2.89 mmol/L，血清磷0.60 mmol/L，碱性磷酸酶581 U/L（参考范围：45~125 U/L），骨代谢指标：β-胶原特殊序列2 099 ng/L（参考范围：43~783 ng/L），总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽320.40 μg/L（参考范围：9.06~76.24 μg/L），25-羟基维生素D 8.67 μg/L（参考范围：≥30.00 μg/L），人类白细胞抗原B27（HLA-B27）阴性。既往史：5年前发现双肾结石，行经尿道取石。首次入院查体：血压112/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），跛行步态，各椎体无明显压痛。入院查血清钙2.94 mmol/L，血清磷0.54 mmol/L，碱性磷酸酶496 U/L，甲状旁腺素（PTH）1 275 ng/L（参考范围：10~69 ng/L），糖类抗原CA72-422.83 U/mL（参考范围：<6.90 U/mL）。颅骨及骶髂关节摄片示“双侧颞部重叠影区透光度增高，双侧颞部及枕部颅骨厚薄不均，左侧为甚，内缘皮质不均匀（见图2），原因？代谢性骨病样改变？其他？双侧骶髂关节的关节面密度增高，其关节间隙模糊欠清，关节间隙变窄，以左侧为甚，考虑骶髂关节炎可能大，其他？请结合临床及相关检查考虑；腰椎生理弧弓存在，序列连续；腰椎椎体形态及骨质未见确切异常；腰椎的椎间隙未见增宽、变窄”。甲状腺彩超示“甲状腺左侧叶下极探及大小29 mm×17 mm低回声团块，边界清晰，形态较规则，血流信号1~2级；左上甲状旁腺7 mm×3 mm，左下甲状旁腺7 mm×3 mm，右上甲状旁腺6 mm×4 mm，右下甲状旁腺5 mm×4 mm，呈稍高回声结节，边界清晰，形态规则，血流信号未见明显异常”。甲状腺ECT示“甲状腺左叶中下份后方结节影，考虑甲状旁腺腺瘤并功能亢进所致”。骨密度检查示“腰椎骨密度（-3.1 SD）低于同龄参考范围（参考范围：-1.0~1.0 SD）；左侧股骨骨密度（-3.5 SD）低于参考范围（参考范围：-1.0~1.0 SD）。骨质疏松？”，诊断：（1）原发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺腺瘤，继发性高钙血症；（2）继发性重度骨质疏松。治疗给予充分水化，降钙素肌肉注射，呋塞米利尿，血钙下降至2.79 mmol/L，拟给予帕米磷酸盐输注，但患者要求出院。

患者出院后7 d，于2018-03-09入本院血管外科住院行“双侧甲状旁腺探查+左侧甲状旁腺切除+双侧喉返神经探查+术中冰冻”，术中冰冻“左下甲状旁腺”送检为增生的甲状旁腺组织。术后病理示甲状旁腺腺瘤（见图3）。术后第1天查PTH<3 ng/L，血清钙2.20 mmol/L，术后第3天血清钙1.79 mmol/L，治疗给予静脉补钙3 g/d，同时口服钙尔奇D（惠氏制药有限公司）0.6 g，3次/d，骨化三醇软胶囊（青岛正大海尔制药有限公司）0.5 μg，2次/d。术后第8天患者自动出院，出院时查血清钙1.79 mmol/L。后患者感全身麻木，间断于当地医院门诊静脉补钙3 g/d治疗，但仍有每日感全身麻木不适。

术后1个月，患者于2018-04-08于本院门诊查血清钙1.29 mmol/L，第3次入院。入科后查PTH 24 ng/L，维生素D 69.005 μg/L（参考范围：≥30.000 μg/L），血清钙1.76 mmol/L，血清磷1.74 mmol/L，碱性磷酸酶478 U/L。立即给予5%葡萄糖125 mL+10%葡萄糖酸钙6 g静脉泵入补钙，维生素D 240万U肌肉注射，入院后12 h，患者出现低钙抽搐，伴呼吸困难，心电监护示心率130次/min，呼吸28次/min，血氧饱和度81%，查血清钙1.61 mmol/L，立即静脉缓推10%葡萄糖酸钙3次，共3 g，入院第1天共静脉补钙12 g，口服钙尔奇D 0.6 g，4次/d，骨化三醇软胶囊0.5 μg，4次/d，静脉滴注门冬酸钾镁等，此后根据血清钙调整静脉补钙量，前3 d每日静脉补钙量12 g，后减量为静脉补钙9 g，1次/d，共9 d；6 g，1次/d，共3 d，后患者感肢端麻木次数较前明显减少，复查血清钙2.15 mmol/L，后出院。出院继续服用碳酸钙D 3 600 mg，2次/d，骨化三醇软胶囊0.25 μg，1次/d。

2　文献复习

以“骨饥饿综合征（hungry bone syndrome）”“原发性甲状旁腺功能亢进综合征（primary hyperparathyroidism syndrome）”“原发性甲旁亢术后（postoperative treatment of primary hyperparathyroidism）”“低钙血症（hypocalcemia）”“低钙危象（hypocalcic crisis）”为关键词，于万方数据知识服务平台、中国知网、PubMed中检索关于HBS及HBS导致低钙抽搐的文献，检索时间为建库至2018年3月，共检索到30篇关于HBS的文献，其中国内4篇，国外26篇，共122例HBS患者。其中原发性甲状旁腺功能亢进术后发生HBS者53例，病因包括甲状旁腺腺瘤42例（79.2%），甲状旁腺癌6例（11.3%），甲状旁腺增生2例（3.8%），异位甲状旁腺腺瘤1例（1.9%），多发性内分泌肿瘤（原发性甲状旁腺功能亢进，Graves'病，肢端肥大症）1例（1.9%），Ⅰb型假性甲状旁腺功能减退症1例（1.9%）。53例患者中男16例，女37例；年龄10~68岁，平均年龄（35.2±11.5）岁；病程2~6年，平均病程（3.4±1.3）年；平均PTH（252±12）ng/L；合并多发性棕色瘤4例，病理性骨折1例。

继发性甲状旁腺功能亢进术后发生HBS者69例，病因包括肾衰竭68例（98.6%），前列腺癌1例（1.4%）。69例患者中男31例，女38例；年龄59~67岁，平均年龄（62.0±3.8）岁；病程6~12年，平均病程（8.3±2.5）年；PTH最高108 ng/L；合并多发性棕色瘤1例。经t检验结果显示，原发性HBS患者平均年龄小于继发性HBS患者，平均病程短于继发性HBS患者，差异均有统计学意义。

122例HBS患者中发生低钙抽搐4例，其中3例为手足抽搐，1例为舌肌抽搐导致失语；发生喉头痉挛1例；心律失常2例（见表1）^［1-4］。

3　讨论

3.1　发病机制　HBS是一种少见的甲状旁腺切除术后并发症，早在1948年ALBRIGHT和REIFEN-STEIN对其进行报道，指出其发生率为13%~30%^［5］。这种严重的低钙血症被认为是由于作用于破骨细胞骨吸收的PTH突然减少，而成骨细胞成骨的过程并未受影响，从而导致大量血钙入骨。其临床表现为低钙相关的神经肌肉激惹性增加，轻者可出现肢端麻木，严重时可发生低钙抽搐，喉头水肿，甚至心律失常。严重低钙血症同时可伴有低镁^［6］。

3.2　危险因素　HBS是多因素造成的原发性甲状旁腺功能亢进术后出现的严重并发症。HBS发展的危险因素包括：大的甲状旁腺腺瘤，年龄>60岁，术前血清PTH、钙和碱性磷酸酶水平高。一项系统评价针对HBS的危险因素进行调查，发现高龄、甲状旁腺术中切除体积偏大、放射检查骨病严重以及维生素D缺乏均为其发生的危险因素，同时发现25%~90%的患者影像学均有骨病表现，仅0~6%的患者无骨骼受累^［7］。有研究指出术前25-羟基维生素D的缺乏与HBS无关，经多变量分析与HBS唯一有关的因素为术前高PTH水平，由于HBS在术前不能被准确预知，因此建议术后常规给予补充钙剂和维生素D改善骨代谢^［8］。术前低骨矿化及甲状旁腺腺瘤过大均为HBS发生的风险因素^［7］。CAMPUSANO等^［4］报道1例29岁甲状旁腺功能亢进术后出现HBS的患者，初始骨密度T评分明显偏低（L2~L4：-3.14；股骨颈：-3.07），经过18 d的钙输注，骨密度增加了17%，治疗147 d后骨密度正常，增加了61%，指出术前松质骨密度对HBS的发生起预测作用。有研究对一组病例进行分析后发现，碱性磷酸酶是HBS的预测变量，碱性磷酸酶可反映骨代谢中骨的吸收及破坏^［6］。术后碱性磷酸酶的下降为预测HBS发生的指标之一。本研究患者术前PTH高达1 275 ng/L，血清钙2.96 mmol/L，血清碱性磷酸酶581 U/L，且骨病严重，骨密度减低考虑为发生严重HBS导致低钙抽搐的主要原因。因此，临床上对患病时间长，术前血清钙及血清碱性磷酸酶升高，骨骼受累严重，术前PTH水平高的原发性或继发性甲状旁腺功能亢进患者，均需警惕术后出现严重HBS，发生低钙抽搐，喉头水肿，甚至心律失常等致死性风险。

3.3　预防及治疗　双磷酸盐类药物术前治疗已被认为是减少术后低钙血症的方法之一，但到目前为止，无前瞻性研究^［7］。一项回顾性分析对37例终末期肾病合并甲状旁腺功能亢进术后患者进行调查，其中27例术前使用帕米磷酸盐，术后血钙中位数为2.30 mmol/L，仅2例需静脉注射葡萄糖酸钙；而未使用帕米磷酸盐的10例患者，术后第1天血钙降至中位数2.08 mmol/L，均需静脉注射葡萄糖酸钙，术前给予双仑磷酸盐与术前口服大剂量骨化三醇及钙剂相比，可减少术后密切监测血清钙的次数，缩短住院时间，降低病死率，但从远期来看，双仑磷酸盐可能延缓骨重塑^［9］。尽管在高危患者中预防HBS包括术前维生素D，但双磷酸盐类药物的作用尚未确定^［10］。随着骨骼重新矿化，骨生化标志物恢复正常，HBS得到缓解。当血清钙<2.00 mmol/L时，可导致低钙抽搐，对于严重的低钙血症引起手足抽搐、喉痉挛、惊厥或癫痫大发作，必要时需在重症监护室中心静脉导管下静脉注射10%葡萄糖酸钙10~20 mL，抽搐严重者，可持续静脉泵入钙剂，速度不超过元素钙4 mg·kg^-1·h^-1（1 g葡萄糖酸钙含93 mg元素钙），定期监测血清钙，使其维持在2.00~2.20 mmol/L，避免发生高钙血症导致致死性心律失常。HBS早期每日补钙量6~12 g，且需静脉补充，口服补钙易早期进行，治疗的持续时间取决于HBS的症状和严重程度，HBS维生素D及钙剂的替代治疗可能需要1年，甚至更长。有报道肾移植的甲状旁腺功能亢进术后HBS的替代治疗可长达20个月。ANDRYSIAK-MAMOS等［11］发现特立帕肽（teriparatideacetate）可用于需要长时间静脉补钙的HBS患者。患者术后早期于外院门诊每日静脉补钙量3 g，不能有效改善其低钙血症，入本院时出现严重低钙导致全身抽搐，心律失常，经静脉泵入葡萄糖酸钙及静脉补钙等抢救治疗后缓解，静脉补钙时间长达45 d，可见对HBS的早期认识及充分及时的补钙可减少低钙导致的不良事件发生，减少死亡风险。

HBS常被误诊为“风湿”“骨病”等，常发现即为中晚期，手术虽解除原发病灶，但其出现的继发骨损伤难以恢复，应早诊断、早治疗。在甲状旁腺功能亢进术后出现的低钙应及时做出正确的分析及判断，对高风险人群，如高龄、患病时间长、术前血清钙及血清碱性磷酸酶升高，骨骼受累严重，术前PTH水平高等患者，在术前应进行有效的预测和评估，减少HBS导致低钙危象的发生。

案例来源：王玉霞，于露，曾庆萃，等.骨饥饿综合征导致低钙抽搐一例报道并文献复习［J］.中国全科医学，2019，22（23）：2889-2892.