高热、咳嗽、呼吸困难、双肺多发实变

临床上因肺部实变而发生急性呼吸衰竭的疾病并不少见，可分为感染性疾病和非感染性疾病。由于病因不同，治疗方向截然不同，在病理检查无法给予特异性的诊断时，临床医师须综合判断才能抓住抢救机会，挽救患者生命。本文复习1例高热、咳嗽、呼吸困难、双肺多发实变、病情危重且病理检查不明确患者的诊治过程，为临床提供此种特殊情况下的诊治思路。

1　病例简介

患者，男，49岁，职业为个体。因“咳嗽、咳痰伴发热半个月”于2012-05-14入住本院。半个月前患者受凉、疲劳后出现咳嗽，呈阵发性，较剧烈，能忍受；伴咳痰，痰白质黏，量少，可咳出；伴发热，自测体温38.5℃，口服非甾体类抗炎药后体温能下降至正常；伴畏寒，无寒颤、咯血，无胸闷、气促，无关节肿痛。就诊于当地医院，血常规示白细胞计数16.0×10⁹/L，中性粒细胞分数0.82，胸部CT检查示双肺斑片状高密度影，胸膜下明显，炎症性病变考虑，当地医院先后给予哌拉西林舒巴坦、头孢克肟、西索米星、氨曲南等抗感染治疗，症状改善不明显，体温反而上升，每天最高约39 ℃。遂转来本院。发病以来精神、睡眠可，食欲一般，大小便正常，体质量下降约3 kg。既往有高血压病史8年，自服缬沙坦片，1片/次，1次/d，血压控制良好。个人史和家族史无特殊。

入院体检：体温38 ℃，脉搏120次/min，呼吸19次/min，血压130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧饱和度（SpO₂）95%。意识清楚，全身无皮疹，浅表淋巴结未触及肿大，口唇无发绀，颈静脉无怒张，气管居中，呼吸运动对称，双肺未闻及干湿性啰音，心率120次/min，律齐，心界不大，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部平软，无压痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿，无杵状指（趾）。

入院后完善检查：血常规白细胞计数21.3×10⁹/L，中性粒细胞分数0.90，嗜酸粒细胞分数0.02，血红蛋白121 g/L，血小板计数547×10⁹/L；红细胞沉降率102 mm/h；C反应蛋白6.5 g/L；血气分析：pH 7.42，动脉血氧分压68 mmHg，动脉血二氧化碳分压32 mmHg；风湿全套、免疫球蛋白正常，抗核抗体、抗中性粒细胞抗体阴性，HIV检测阴性；肿瘤标志物：除血清铁蛋白水平较高（1 398 μg/L）外，其他正常；淋巴细胞亚群正常；过敏原检测：IgE阳性，过敏原阴性；乙肝三系：表面抗体阳性，其余阴性；痰培养结果为草绿色链球菌，痰涂片抗酸杆菌检查6次，均阴性；血培养阴性；血浆β-葡聚糖阴性，血浆半乳甘露聚糖检测阴性。心电图正常，腹部B超未见异常。5月15日本院胸部CT检查示双肺炎症改变（见图1A）。支气管检查：支气管黏膜轻度充血，灌洗液培养阴性，毛刷找抗酸杆菌阴性，毛刷找脱落细胞阴性，灌洗液细胞分类：巨噬细胞分数0.32，淋巴细胞分数0.46，中性粒细胞分数0.20，嗜酸粒细胞分数0.02。

入院后予以“哌拉西林钠/他唑巴坦钠针4.5 g静脉滴注，1次/8 h”联合“莫西沙星针400 mg静脉滴注，1次/d”抗感染治疗，患者仍高热，最高体温39.5 ℃，呈刺激性咳嗽，无明显咳痰，气促明显加重。5月18日患者稍活动即出现呼吸困难，吸氧4 L/min，血气分析：pH 7.45，动脉血氧分压68 mmHg，动脉血二氧化碳分压37 mmHg；停用哌拉西林钠/他唑巴坦钠针，改为亚胺培南/西司他丁钠针1.0 g静脉滴注，1次/8 h。病情未见好转，呼吸困难仍然加重，5月22日吸氧5 L/min，pH 7.48，动脉血氧分压55 mmHg，动脉血二氧化碳分压30 mmHg，刺激性干咳，双肺未闻及明显干湿性啰音，复查胸部CT示双肺大片实变，双上肺为主，病变明显进展（见图1B）。

2　病例讨论

周莹艳主治医师：本例患者临床特点为（1）中年男性，发热伴咳嗽20 d，病情亚急性进展，临床表现为高热、干咳、进行性呼吸困难伴双肺大片实变，抗生素治疗无效。（2）既往体健，否认毒物、刺激性物质等吸入史，否认工作和生活环境中如宠物等特殊暴露史。（3）体检急性病容，呼吸急促，双肺未闻及干湿性啰音。（4）实验室检查血白细胞计数和中性粒细胞分数升高，红细胞沉降率加快，C反应蛋白水平高，血清铁蛋白水平高，肝功能异常，血气检查结果提示Ⅰ型呼吸衰竭。（5）胸部CT示双肺病变明显进展，大片实变，双上肺为主。

首先应确定是否为肺部感染性疾病。该例患者痰培养结果为草绿色链球菌，痰找抗酸杆菌6次均阴性，支气管肺泡灌洗液培养阴性，血培养阴性，支气管镜示黏膜轻度充血。血浆β-葡聚糖阴性，血浆半乳甘露聚糖检测阴性。广谱抗生素治疗无效。肺部感染性疾病诊断依据不足。肺部非感染性疾病中，自身免疫性疾病相关的肺部病变是一大类疾病，但该患者抗核抗体、风湿全套、免疫功能均阴性，无其他系统的临床表现，自身免疫性疾病目前依据不足；在急进型非感染性疾病中，根据临床表现和影像学表现考虑为重症隐源性机化性肺炎（Cryptogenic Organizing Pneumonia，COP）和急性间质性肺炎（Acute Interstitial Pneumonia，AIP）。患者肺泡灌洗液细胞分类提示淋巴细胞为主，故更加支持COP。

汤耀东主任医师：目前患者急性呼吸衰竭，广谱抗生素无效，首先考虑重症COP或急性纤维素性机化性肺炎（Acute Fibrinousand Organizing Pneumonia，AFOP）。AFOP于2002年被Beasley等^［1］首先报道，目前PubMed文献数据库中有24篇相关报道^［1-24］，国内万方数据库检索到3篇相关报道^{［13，22，25］}，共报告7例。目前对于AFOP是否为一种独立的间质性肺疾病的病理类型存在争议。急性或亚急性起病的机化性肺炎，临床表现和病理学特点与急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）有部分交叉。临床以急性、亚急性起病，病情持续性进展，甚至爆发起病。病理学除表现为机化性肺炎（Organized Pneumonia，OP）外，主要特点是肺泡腔内出现大量纤维蛋白，甚至以纤维蛋白球的形式存在于肺泡内，但是没有弥漫性肺泡损伤（Diffuse Alveolar Damage，DAD）典型的透明膜形成。这一类疾病的诊断前提是排除所有已知疾病，特别是感染性疾病，包括真菌、结核感染性疾病等。考虑到目前仍然无法确诊，且特殊感染无法完全排除，征得患者及家属同意后行CT引导下肺活检；由于等待病理报告至少需要3 d时间，而患者病情刻不容缓，所以在广谱抗生素治疗的同时开始激素诊断性治疗，在亚胺培南/西司他丁钠针联合莫西沙星针抗感染的基础上加用甲泼尼龙80 mg静脉滴注，1次/8 h，连用3 d。治疗的同时观察疗效待进一步病理检查报告。

汪春年副主任医师：经皮肺穿刺活检报告显示（见图2），送检肺组织肺泡间隔增宽，纤维组织增生，淋巴细胞、中性粒细胞及少量嗜酸粒细胞浸润，肺泡腔内含气量减少，有较多纤维素性渗出、坏死，可见炎细胞浸润。PAS染色（-），抗酸染色（-），六氨银染色（-），CD68（+），网状纤维染色（+），CD20（+），CD3（+）。由于患者及临床医师要求，送上级医院上海肺科医院病理科会诊，意见相同，考虑炎性改变，不支持真菌、结核感染。临床医师提出是否符合AFOP。典型的AFOP病理学特征为肺泡间隔略增宽，可见淋巴细胞和浆细胞浸润，肺泡腔内可见成纤维细胞呈息肉状延伸（机化）伴纤维素样红染物质，没有透明膜形成，不伴有明显的嗜酸粒细胞浸润，无肉芽肿形成，该例患者病理结果不完全支持此病。DAD典型的病理学特征为大量透明膜形成；嗜酸粒细胞性肺炎（EosiophilicPneumonia，EP）的病理学特征为肺间质、肺泡和毛细血管内有大量嗜酸粒细胞浸润，也可以见到大量的吞噬细胞，肺泡内充满渗出液和大量嗜酸粒细胞及巨噬细胞；COP的病理学特征为呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡内有疏松结缔组织形成的息肉样肉芽肿，肺泡内几乎没有纤维素沉积。因此病理不支持AFOP、DAD、EP、COP，目前仅能考虑肺部炎症改变。

余碧芸副主任医师：回顾患者的激素治疗过程，值得深思。患者体温在激素治疗当天就恢复正常，未再发热，呼吸困难未再加重，一直予以吸氧治疗，当时临床症状显示对激素治疗反应良好，符合非感染性肺部疾病，激素治疗3 d后咨询病理中心得知病理报告支持炎症，但穿刺物培养阴性，感染仍然无法完全除外，予以停用亚胺培南/西司他丁钠针，改为激素60 mg静脉滴注，1次/d，继续给予莫西沙星针治疗；激素治疗1周后呼吸困难程度开始减轻，改为口服泼尼松片0.75 mg·kg^-1·d^-1、莫西沙星针改为片剂口服；2周后呼吸困难明显缓解，复查胸部CT好转（图1C）；3周后活动后稍觉气促，CT提示肺部病变明显吸收好转（见图1D），血常规恢复正常，C反应蛋白、红细胞沉降率趋于正常。予以出院，停用抗生素。出院后按照AFOP予以治疗。泼尼松逐渐减量，0.75 mg·kg^-1·d^-1，4周；0.5 mg·kg^-1·d^-1，4周；20.0 mg/d，4周；10.0 mg/d，6周；5.0 mg/d，6周；总疗程半年。随访过程中患者气促逐渐改善，出院后1个月复查胸部CT双肺实变明显好转（见图1E），2个月后复查胸部CT，双肺原来病变部位呈现磨玻璃阴影（见图1F）；2013年9月后复查胸部CT，双肺可见少许纤维条索状影（见图1G）。至发稿前，患者一般情况良好，未复发。综合整个诊治过程，认为及时激素治疗为患者挽回了生命，如果本例患者不及时应用糖皮质激素，继续单纯抗感染、抗真菌或抗病毒联合治疗，很有可能病情继续加重，甚至造成死亡。在广谱抗生素无效的情况下，完善检查无感染依据，最终考虑为激素治疗有效可能性较大的疾病如COP或AFOP。

吴宏成主任医师：回顾此病例资料，需要讨论借鉴的有很多。（1）该例患者临床特点、影像学表现及糖皮质激素治疗转归均符合重症COP或AFOP的表现。但病理检查提示除了肺泡腔大量纤维素沉积外，还有多种炎性细胞（包括中性粒细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞）的浸润，根据病理检查难以诊断重症COP或AFOP。查阅PubMed和国内万方数据库等，未检索到与该患者临床和病理特点均相似的病例报道。故认为这种病理表现可能是感染诱发的重症COP或AFOP的某个阶段。但是对于这种病理上不能明确诊断的患者，临床治疗过程中须密切随访，如病情反复，应及早再次活检协助诊治。（2）肺穿刺活检是否有必要性?虽然此例患者经皮肺穿刺标本的病理特点不具有特异性，不支持AFOP或COP，也不符合ARDS、过敏性肺泡炎、EP的表现。但至少可帮助排除真菌感染等。在临床上经常遇到临床疑似COP的患者，肺穿刺提示隐球菌等感染性疾病甚至肺炎样肺癌，故有创检查（经皮肺穿刺或经支气管肺活检）仍然有其必要性，但需要把握检查时机，对于本例患者，来院后病情进展迅速，肺穿刺时氧和指数为250，风险较大，认为如能更早期行肺活检风险会更小。

本例患者虽然没有明确最终的病理诊断，但是临床诊治过程符合重症非感染性肺部病变，尤其是重症COP或AFOP的诊断。当临床医生遇到重症患者无法取得病理或予以肺活检，或病理不能提供特异性诊断时，必须结合患者的临床特征、影像和病理形态等，除外已知因素，做出综合判断。如符合以下情况：（1）亚急性起病，有发热、干咳、呼吸困难的症状，病情进行性加重危及生命，并伴有红细胞沉降率加快和C反应蛋白水平增高；（2）体格检查：双肺无明显体征或可闻及湿性啰音；（3）影像学检查提示双肺多发性实变，靠近外周；（4）血气分析提示低氧血症；（5）常规抗生素治疗2周以上无效；（6）肺泡灌洗液提示淋巴细胞明显增多；（7）通过痰液检查、血化验、支气管镜检查、肺泡灌洗、肺活检等排除已知原因的细菌性肺炎、肺真菌病、肺结核病等感染性疾病，排除过敏性肺泡炎、EP等非感染性疾病，排除药物、刺激性气体吸入等诱发疾病。首先要考虑重症COP或AFOP可能，因为病情危重已危及生命，在无法予以电视胸腔镜下肺活检或开胸肺活检等手段取得大标本而进一步明确诊断的情况下，当机立断予以合适剂量的激素治疗不失为一种抢救治疗方案。另外，在整个诊治过程中，需要临床医师和病理科、检验科、微生物室、放射科反复沟通从而缩小诊断范围，排除感染导致的重症肺部疾病；同时对这种诊断不完全明确的危重症患者，医师和患者及家属的良好沟通是成功治疗的保障所在，临床治疗过程中的密切随访也相当重要。

案例来源：余碧芸，吴宏成，汤耀东，等.高热、咳嗽、呼吸困难、双肺多发实变［J］.中国全科医学，2015，18（26）：3219-3222.