2型糖尿病合并IgG4相关性肺疾病一例

1　病例资料

患者男，67岁，因“发现血糖升高12年，咳嗽、咯痰1月”入院。患者12年前诊断为T2DM，长期服用二甲双胍，未规律监测血糖，血糖控制情况不详。入院前1个月出现咳嗽，咳少许白痰，无畏寒、发热，无午后潮热、盗汗，伴乏力、食欲下降，门诊以“糖尿病”收入我科。1个月来体重下降3 kg。既往史：冠心病2年余，行冠状动脉支架植入术，否认药物食物过敏史。查体：体温36.7 ℃，脉搏100次/min，呼吸20次/min，血压80/49 mmHg，BMI 17.52 kg/㎡，WHR 0.905。体型偏瘦，急性面容，全身浅表淋巴结未触及肿大。听诊双侧肺呼吸音低，双下肺可闻及少许湿啰音。心率100次/min，心律整齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹部、神经系统查体未见异常。实验室检查：2018-07-17入院急查WBC 17.27×10⁹/L，NE 83.2%，CRP 183 mg/L；07-25复查WBC 7.88×10⁹/L，NE 64%，CRP 8 mg/L。血钾3.49 mmol/L，肝肾功能正常，痰培养、痰找结核杆菌、结核杆菌r-干扰素试验、PPD阴性，血沉44 mm/h（<43.5），真菌葡聚糖（G试验）24.4 pg/mL（0~100.5），肿瘤标志物：AFP、CEA、f-PSA、CA125、NES、CA19-9、CA242、CA15-3阴性；FC-P 0.589 nmol/L，2h C-P 0.839 nmol/L，IAA、ICA、GADAb均阴性，HbA1c 9.8%，血胰淀粉酶、淀粉酶、脂肪酶均正常。甲状腺功能：三碘甲腺原氨酸（TT3）、甲状腺素（TT4）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺素（TSH）正常、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）<1 U/mL、促甲状腺素受体抗体TRAb 1.31 U/L；肾素-血管紧张素-醛固酮系统正常。性激素：促黄体激素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、垂体泌乳素（PRL）、睾酮（T）均正常，促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇（CORT）（08：00、16：00、00：00）节律及水平正常。抗双链DNA抗体、抗单链DNA抗体、抗Jo-1抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗Scl-70抗体、抗Smith抗体、抗干燥综合征抗原A抗、抗干燥综合征抗原B抗、抗核糖核蛋白抗体均阴性。抗中性粒细胞胞浆抗体P（pANCA）、抗中性粒细胞胞浆抗体C（cANCA）、抗髓过氧化物酶抗体（anti-MPO）、抗蛋白酶3抗体（anti-PR3）、抗肾小球基底膜抗体（anti-GBM）阴性，抗心磷脂抗体阴性，尿本周蛋白、β2微球蛋白阴性，抗核抗体弱阳性（1：100）。免疫球蛋白：IgG 13.65 g/L（7~16）、IgA 1.83 g/L（0.7~5.0）、IgM 0.57 g/L（7~16）、轻链κ 2.52 g/L（2~4.4）、轻链λ 2.07 g/L（1.1~2.4），血清IgG 40.35 g/L（0.03~2.01）。影像学检查：2018-05-08门诊胸片心肺未见异常。本次住院资料2018-07-17肺CT（图1）双肺多发感染性病变，大部分实变，可见空洞及充气支气管影，并脓肿形成。上腹部CT见胆囊小结石，胰腺未见异常。甲状腺及泌尿系彩超未见异常。入院予甘精联合门冬胰岛素4针强化降糖，阿司匹林抗血小板，阿托伐他汀调脂、稳定斑块；并开始予哌拉西林舒巴坦3.0 q8h联合左氧氟沙星0.5 qd抗肺部感染，抗感染治疗1周后咳嗽、咳痰等呼吸道症状明显好转，炎症指标基本正常，但2018-07-25复查肺CT（图2），见双肺多发渗出、实变，以右中肺、左上肺为主，大部分实变，可见空洞及充气支气管影。右肺病灶略吸收，左肺下叶病灶较前增多。左肺门增大，纵隔淋巴结增大。病灶无缓解，故行肺穿刺活检，2018-08-01在B超引导下行肺穿刺活检，病理提示病变区结节状，由浆细胞、泡沫细胞、单核细胞、吞噬色素的组织细胞构成；肺泡间隔增宽，有纤维化。免疫组织化学：ki-6710%，CD20（部分+），TTF-1（肺上皮+），NapsinA（肺泡上皮+），CD3（-），P40（-），P63（-），CD38（弥漫+），CD138（弥漫+），IgG4>10个/HPF，CD34（血管+）病理诊断IgG4相关性肺疾病，血清IgG浓度0.35 g/L，明确诊断后予甲泼尼龙0.04 qd静滴，治疗6 d后复查肺CT可见双肺渗出较前明显吸收，左肺门增大较前改善，纵隔淋巴结缩小（图3~4，表1）。 

2　讨论

该患者的基础疾病为T2DM，长期血糖控制欠佳，抵抗力差易合并感染。此次因呼吸道症状入院，结合胸部CT结果，首先考虑T2DM合并非结核性肺部感染，予哌拉西林舒巴坦抗感染后，呼吸道症状缓解、炎症指标下降，但肺CT提示病变有进展，不除外合并肺结核的可能。加用左氧氟沙星抗感染，治疗后复查肺CT仍无变化。随后行肺穿刺活检，病理提示IgG4相关性肺疾病。查阅相关文献^［1］，该疾病发病率低，肺部受累症状并不典型、缺乏特异性，不易与呼吸道常见病如肺部感染、肺结核、肺癌等鉴别，误诊率极高。

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种炎症性纤维化性疾病。多以单个或多个器官IgG4+细胞浸润起病，进而导致组织硬化和纤维化，有特征性病理表现，伴或不伴血清IgG4升高^［2］。2001年由Hamano等^［3］在自身免疫性胰腺炎（AIP）中最先报道；2003年Kamisawa等^［4］发现，IgG4相关性疾病患者的肺部出现类似于胰腺的病理改变，随后陆续有关于肺部的IgG4相关性疾病（IgG4-RLD）的报道，累及肺部的IgG4-RD发生率为11%~28%^［5-6］不等，其中单独以肺脏受累的更为少见。近期日本神户大学对235例IgG4-RD的研究^［7］发现，13%存在肺部受累，其中仅20%为孤立肺受累。研究^［8］发现，48例IgG4-RD患者肺部受累18例，无1例单纯肺受累患者。刘涌等^［9］在2012年首次报道孤立肺受累的病例，对66例IgG4-RLD进行研究，发现单纯肺受累者6.2%；2017年韩国敬^［1］等研究发现单纯肺受累者12.5%。结合本例患者，行肺穿刺活检病理可见大量IgG4浸润，明确IgG4相关性肺疾病，并进一步排查其他器官受累情况。首先需排查是否由AIP引起的特殊类型糖尿病，胰岛功能可见基础分泌尚可，糖尿病免疫3项、血淀粉酶阴性，腹部CT并未提示胰腺受累，结合糖尿病病史12年，单药口服降糖血糖能控制，故可排除AIP。查甲状腺彩超正常，甲状腺相关抗体正常，可排除甲状腺受累；性腺、甲状腺、肾上腺轴筛查未见异常，无尿崩症表现，可初步排除垂体受累；肾功能、尿常规及泌尿系彩超未见明显异常，可排除肾脏受累；无口干、眼干等症状，颌下及其他浅表淋巴结未触及肿大，可排除颌下腺、泪腺等受累。因此，该患者为T2DM合并肺脏IgG4单个器官受累，属于少见病；与其他病例不同的是，在单纯肺受累的文献报道中，多数患者血清IgG4滴度升高，但本病例滴度正常。

2012年，日本学者^［10］提出IgG4-RD的诊断标准，包括（1）1个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现；（2）血清IgG4浓度≥1.35 g/L；（3）组织病理学检查：①显著的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化；②IgG4+浆细胞浸润IgG4+/IgG+细胞>40％，且IgG4+浆细胞>10个/高倍视野。确定诊断：1+2+3；很可能诊断：1+3；可能诊断：1+2。该患者血清IgG4水平正常，根据以上标准，符合“很可能诊断”。但最新研究^［11］显示，血清IgG4水平与器官受累个数呈正相关。血清IgG4水平升高不见于所有患者；较血清IgG4正常患者，IgG4升高者是一个更具“炎症性”的亚型，可能存在更多器官受累、更高的炎症标志物和更低的补体水平。该患者病理明确肺脏受累，但血清IgG4水平正常，经诊断性治疗后肺部病灶明显好转，血清IgG4水平不高可能与单器官受累相关。

对IgG4-RD的治疗强调个体化，根据受累器官、严重程度、疾病进展情况等进行观察、药物或其他干预治疗^［12］。激素是一线治疗药物，无禁忌证时可作为首选，还可选用免疫抑制剂，但循证医学证据尚不充分。本例予泼尼松0.04 qd静滴6 d后肺部病变明显缩小，效果显著；出院时甲泼尼龙片40 mg qd口服及胰岛素四针强化降糖；随访4个月，甲泼尼龙片逐渐减至8 mg qd，复查肺CT病变明显吸收。肺部病变的恢复、其他器官是否受累、血糖管理等需长期随访。

IgG4肺炎是少见病，CT虽有一定特点，但缺乏特异性。可将其分为实性结节型、圆形磨玻璃影型、支气管血管束型、肺泡间质型及最新提出的肺实变伴支气管充气征^［13］，本例属于最后一种类型。临床上遇到肺CT表现相似而抗感染治疗效果不满意时，仍需排除该疾病，避免误诊。

文献来源：纪群，方团育，全会标，等. 2型糖尿病合并IgG4相关性肺疾病一例［J］.中国糖尿病杂志，2019，27（3）：229-233.